Contribuições cerebelares para uma rede cerebral para comportamento flexível em camundongos

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 605 (2023) Citar este artigo

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O cerebelo regula o comportamento não motor, mas as vias de influência não estão bem caracterizadas. Aqui relatamos um papel necessário para o cerebelo posterior na orientação de uma tarefa de aprendizado reverso através de uma rede de estruturas diencefálicas e neocorticais e na flexibilidade do comportamento livre. Após a inibição quimiogenética do vérmis do lóbulo VI ou das células hemisféricas da crul I de Purkinje, os camundongos puderam aprender um labirinto em Y de água, mas foram prejudicados na capacidade de reverter sua escolha inicial. Para mapear alvos de perturbação, visualizamos a ativação de c-Fos em cérebros inteiros limpos usando microscopia de folha de luz. A aprendizagem reversa ativou regiões neocorticais diencefálicas e associativas. Subconjuntos distintos de estruturas foram alterados pela perturbação do lóbulo VI (incluindo tálamo e habênula) e crus I (incluindo hipotálamo e córtex pré-límbico/orbital), e ambas as perturbações influenciaram o cíngulo anterior e o córtex infralímbico. Para identificar redes funcionais, usamos variação correlacionada na ativação de c-Fos dentro de cada grupo. A inativação do lóbulo VI enfraqueceu as correlações dentro do tálamo, enquanto a inativação do crus I dividiu a atividade neocortical em sub-redes sensório-motoras e associativas. Em ambos os grupos, a análise automatizada de alto rendimento do movimento do corpo inteiro revelou deficiências na habituação comportamental ao longo do dia a um ambiente de campo aberto. Juntos, esses experimentos revelam sistemas cerebrais de influência cerebelar que afetam múltiplas respostas flexíveis.

O cerebelo é cada vez mais apreciado por suas contribuições para o comportamento flexível. Vias anatômicas proeminentes entre o cerebelo e o neocórtex sugerem um papel no processamento de ordem superior1,2,3,4,5. Em humanos, o insulto ao cerebelo posterior resulta em uma síndrome cognitivo-afetiva clínica que inclui prejuízos na função executiva, memória de trabalho, raciocínio abstrato e processamento emocional6,7. Resultados mais graves surgem do insulto cerebelar pediátrico, incluindo um diagnóstico de autismo, um distúrbio caracterizado por inflexibilidade a ponto de causar sofrimento emocional quando as rotinas são violadas8,9,10,11,12,13. Tomados em conjunto, esses estudos sugerem que, como o neocórtex, o cerebelo desempenha um papel necessário no comportamento flexível e no processamento cognitivo.

Experimentos com animais identificaram regiões específicas do córtex cerebelar que suportam o comportamento flexível. No vermis lóbulo VI, uma estrutura posterior da linha média que é perturbada no transtorno do espectro do autismo14,15, a inibição dos interneurônios da camada molecular altera a aprendizagem reversa, o comportamento perseverativo ou repetitivo, a busca por novidades e a preferência social16. A perturbação da crus I do roedor, cujo homólogo17 humano é estruturalmente alterado no TEA, leva a déficits nos comportamentos social, repetitivo e flexível16,18, e nenhuma das perturbações afeta a marcha. Além disso, a inativação das células de Purkinje no crus I do roedor reduz a capacidade de acumular evidências sensoriais, uma tarefa na qual as células de Purkinje codificam escolhas e evidências acumuladas19,20.

O lóbulo VI e o pilar I se envolvem com o prosencéfalo por meio de vias polissinápticas bidirecionais21. As células de Purkinje no córtex cerebelar recebem informações de estruturas distais do prosencéfalo, e o rastreamento transsináptico em camundongos rastreou a saída inibitória das células de Purkinje para os núcleos cerebelar, vestibular e parabraquial, que por sua vez fornecem saída excitatória para o resto do cérebro para formar um circuito cérebro-talâmico-cerebelar1,2,3,4,22,23,24. Ao longo dessas vias, o córtex cerebelar é organizado em microzonas parassagitais que se projetam em padrões distintos, de modo que o lóbulo VI e crus I fazem diferentes padrões de conectividade disináptica com estruturas talâmicas25,26,27,28 e vias trisinápticas para o cíngulo anterior, infralímbico, pré-motor , e córtex somatossensorial1,2,3,4,5,28,29. Cada uma dessas regiões cerebelares também recebe informações descendentes do neocórtex por meio da ponte30,31,32 e oliva inferior33. Essas regiões cerebelares, portanto, têm rotas distintas pelas quais podem influenciar o processamento do prosencéfalo em muitos alvos distribuídos.